Nuevo enfoque terapéutico puede combatir la inflamación cerebral en el Alzheimer
New therapeutic approach can combat brain inflammation in Alzheimer's
Compartir en Pinterest- Científicos del Instituto Picower para el Aprendizaje y la Memoria del MIT podrían haber dado un paso significativo hacia el tratamiento de la inflamación, un aspecto particularmente desafiante de la enfermedad de Alzheimer.
- Un nuevo estudio revela que una molécula llamada A11 puede reducir la inflamación y mejorar la función cognitiva en células similares a las humanas y en modelos de ratones con Alzheimer.
- A través de la inhibición de un factor de transcripción génica llamado PU.1, que se sabe que se vuelve hiperactivo en la enfermedad de Alzheimer, A11 puede inhibir la capacidad del gen para promover la inflamación en las células microgliales inmunológicas del cerebro sin interferir con sus otros roles cruciales en el cuerpo.
Este estudio preliminar, publicado en el Journal of Experimental Medicine, revela que A11 reduce eficazmente la inflamación en células similares a las microglías humanas y en varios modelos de ratones con Alzheimer, al tiempo que mejora notablemente la función cognitiva en los ratones.
Aunque ha habido avances en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer mediante medicamentos que reducen los niveles de proteína amiloide-beta, otros problemas como la inflamación no se han abordado.
La nueva molécula, conocida como “A11”, tiene como objetivo inhibir un factor de transcripción génica llamado PU.1.
PU.1 en la enfermedad de Alzheimer
Estudios anteriores han indicado que, en el contexto de la enfermedad de Alzheimer, PU.1 se vuelve excesivamente activo al promover la inflamación a través de la expresión génica en las células microgliales inmunológicas del cerebro.
Según los nuevos hallazgos, A11 limita esta actividad problemática de PU.1 al reclutar otras proteínas para suprimir los genes inflamatorios en los que PU.1 está involucrado en su activación.
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El grupo de investigación ya había realizado estudios que identificaron a PU.1 como un factor clave en la regulación de la inflamación excesiva en las microglías en modelos de ratones con Alzheimer.
Esta nueva investigación comenzó con experimentos diseñados para confirmar aún más el potencial terapéutico de dirigirse a PU.1. Para lograr esto, los científicos analizaron la expresión génica en células inmunológicas de muestras cerebrales de pacientes fallecidos con Alzheimer y modelos de ratones, comparándolas con controles sin Alzheimer.
Estas comparaciones revelaron alteraciones significativas en la expresión génica de las microglías debido al Alzheimer, siendo un aumento en la unión de PU.1 a los genes inflamatorios uno de los cambios destacados.
Además, el equipo demostró que la disminución de la actividad de PU.1 en un modelo de ratón con Alzheimer llevó a una reducción tanto en la inflamación como en la muerte neuronal.
El autor principal, el Dr. Li-Huei Tsai, profesor de neurociencia en el MIT y director del Instituto Picower y la Iniciativa del Cerebro envejecido del MIT, habló con Medical News Today y dijo que “realizamos una búsqueda de pequeñas moléculas contra un factor, PU.1, que activa genes involucrados en la respuesta inflamatoria”.
“El aumento de la actividad de este factor aumenta el riesgo de desarrollar demencia por Alzheimer. Demostramos que nuestro compuesto principal, A11, reduce la neuroinflamación y la patología relacionada con el Alzheimer en múltiples modelos de ratones con Alzheimer y mejora su función cognitiva”, explicó el Dr. Tsai.
Encontrar el mejor candidato contra PU.1
En esta investigación, el equipo buscó abordar la inflamación asociada al Alzheimer modulada por la proteína PU.1, que es crucial para muchos procesos fisiológicos.
No es factible dirigirse directamente a PU.1 debido a su papel en las funciones normales del cuerpo.
Por lo tanto, el equipo examinó más de 58,000 compuestos químicos para encontrar aquellos capaces de mitigar la inflamación impulsada por PU.1 en el Alzheimer sin afectar los niveles de PU.1.
Después de rigurosas pruebas, se identificaron seis compuestos candidatos, siendo A11 el más efectivo.
“Este estudio demostró que identificar medicamentos contra PU.1 podría ser un enfoque viable para tratar enfermedades neuroinflamatorias, incluida la enfermedad de Alzheimer”.
Dr. Li-Huei Tsai
La molécula experimental mejoró la memoria en ratones
A11 se evaluó aún más en modelos celulares que imitan las células inmunológicas del cerebro humano, creadas a partir de células madre derivadas de pacientes.
A11 redujo significativamente la inflamación celular y los marcadores de estrés, haciendo que las células actúen más como células sanas.
A11 funciona “cambiando” el papel de PU.1 de un “activador” de genes a un “silenciador”, ofreciendo una nueva vía para controlar la neuroinflamación en el Alzheimer.
El equipo de investigación amplió su investigación sobre la eficacia de A11 a modelos de ratones con síntomas similares a los de Alzheimer. Inicialmente, los estudios farmacocinéticos confirmaron la penetración y retención favorable de A11 en el cerebro, un factor crítico para los tratamientos dirigidos al sistema nervioso central.
Se estudiaron tres modelos de ratones que representaban distintas patologías asociadas a Alzheimer.
De manera alentadora, el tratamiento con A11 condujo a una reducción de la neuroinflamación, una disminución de la muerte neuronal e incluso mostró cambios positivos en las regiones cerebrales relacionadas con la memoria.
Para evaluar la función cognitiva, los ratones se sometieron a pruebas de memoria basadas en laberintos.
Los ratones tratados con A11 superaron significativamente al grupo de control en tareas como encontrar una plataforma oculta en el agua, lo que sugiere un mejoramiento de las habilidades de aprendizaje y memoria.
¿Por qué es tan prometedor A11?
El Dr. J. Wes Ulm, no involucrado en esta investigación, dijo a MNT que este estudio “representa un hallazgo preliminar pero intrigante en relación con un enfoque de tratamiento potencialmente innovador para retrasar y mitigar el inicio de la enfermedad de Alzheimer, junto con otras formas de demencia y enfermedades neurológicas”.
“La fisiopatología (cadena de eventos que conducen a una enfermedad diagnosticable) de la demencia es multifactorial, pero se ha encontrado que la neuroinflamación, es decir, los procesos inflamatorios que afectan a las neuronas y sus células de soporte, llamadas glía, se asocian con frecuencia con una presentación de la enfermedad más temprana y pronunciada”.
– Dr. J. Wes Ulm
El Dr. Ulm agregó que “se han correlacionado varias vías celulares con una mayor incidencia y extensión de la neuroinflamación, incluida una que implica una proteína llamada PU.1”.
El Dr. Ulm explicó que estas “proteínas actúan como factores de transcripción, lo que significa que ayudan a activar la serie de pasos moleculares en el núcleo de una célula a través de los cuales se expresa un gen, un segmento de ADN que codifica una proteína específica o una familia de proteínas, para hacer una transcripción (copia) de sí mismo a través de otra molécula relacionada llamada ARN mensajero (ARNm)”.
“Esta transcripción de ARNm se traduce luego en una proteína que lleva a cabo funciones celulares, y resulta que en ratones con una mayor propensión a desarrollar enfermedades neurodegenerativas, PU.1 tiene una mayor propensión a unirse y activar objetivos en el ADN”, dijo el Dr. Ulm.
“Los investigadores encontraron una molécula antagonista, llamada A11, que ayuda a contrarrestar la actividad de PU.1 y parece disminuir el inicio de la enfermedad”, señaló.
Posibles implicaciones para los pacientes
El Dr. Ulm explicó cómo la demencia sigue siendo uno de los tipos de enfermedades más desafiantes de manejar, causando una carga emocional y física significativa en las personas afectadas, así como en sus familias y cuidadores.
Esto se evidencia en métricas como el número de años de vida ajustados por discapacidad (DALYs, por sus siglas en inglés) que se pierden cada año debido a la demencia en los Estados Unidos.
Aunque ha habido una ligera disminución en la tasa de nuevos casos de demencia en los últimos años, incluso teniendo en cuenta la reciente caída en la esperanza de vida en los Estados Unidos, la enfermedad sigue siendo una afección médica costosa y compleja con opciones de tratamiento limitadas para alterar o mejorar su progresión.
El Dr. Ulm concluyó que “si investigaciones adicionales respaldan los hallazgos obtenidos en este informe, podría abrir la posibilidad de un tratamiento a través de una nueva clase de candidatos terapéuticos que, solos o en combinación con otros medicamentos e intervenciones, pueden ayudar a mejorar la calidad de vida y reducir el inicio temprano y la gravedad de la demencia y clases de enfermedades relacionadas”.
